第48屆歐洲肝臟研究協會年會(EASL 2013 )于2013年4月24日至28日在荷蘭—阿姆斯特丹 RAI會議中心隆重召開。年會內容涉及病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、肝硬化、肝功能衰竭、肝癌及肝移植等。
慢性乙型病毒性肝炎(CHB)研究相關進展
HBV治療新靶點
乙型肝炎病毒(HBV)感染宿主后在肝內形成共價閉合環狀DNA(cccDNA), 無論是核苷(酸)類似物或是干擾素均不能清除肝細胞核內的cccDNA,導致病毒持續存在,停藥后容易復發。
德國普羅策(U. Protzer)等發現,激活淋巴毒素β受體(LTbR)可以在體外和體內顯著抑制HBV復制。LTbR被激活后可活化NF-κB通路,誘導APOBEC3B表達,進而誘導cccDNA堿基序列突變,促其降解。與核苷(酸)類似物不同,LTbR激活劑停藥后不會出現病毒反跳。研究還證明,LTbR活化可長期有效清除細胞中cccDNA,且不會損傷肝細胞。
cccDNA在肝細胞核內以微染色體形式存在,受到表觀遺傳學機制的調節。意大利萊夫雷羅(M. Levrero)等發現,靶向組蛋白乙酰化和DNA甲基化的小分子化合物可以抑制HBV的復制,包括p300和PCAF組蛋白乙酰轉移酶(HAT)抑制劑、hSirt1/2活化劑、JMJD3去甲基化酶抑制劑等。
德國單德爾(M. Dandri)等指出,雖然肝細胞再生可以大幅稀釋核內cccDNA的含量,但不能完全清除cccDNA,如果不進行抗病毒治療,HBV感染就會再次復發。因此,在抗病毒治療的基礎上,如果能聯合清除肝細胞核內cccDNA的藥物,慢性HBV感染有可能成為下一個可以治愈的慢性病毒感染性疾病。
HBV免疫治療新策略
HBV感染者免疫功能低下是感染后慢性化的原因之一,因此HBV免疫治療也是國際研究者一直關注的熱點。
新加坡貝爾托萊蒂(A. Bertoletti)等發現,Toll樣受體(TLR)8的激動劑可以刺激肝內自然殺傷(NK)細胞和自然殺傷T(NKT)細胞分泌大量干擾素(IFN)-γ,誘導肝內天然免疫應答發揮抗病毒作用。
德國U. Protzer系統地回顧了當前乙肝治療性疫苗的研究現狀,提出了一種嵌合性抗原受體連接T細胞的過繼免疫治療策略。研究者將針對HBsAg表位的單克隆抗體的識別序列與T細胞信號轉導序列融合,再利用逆轉錄病毒技術轉染T細胞,便可獲得大量的HBsAg特異性T細胞。研究者發現,將這種帶有嵌合性抗原受體的T細胞輸入HBV轉基因小鼠模型后,其能夠很好地控制肝內HBV的復制并降低cccDNA的水平。
基因組學研究
在基因組學研究預測HBV慢性化方面,韓國的金(H. Kim)等利用高通量全基因組芯片,分析了400例慢性乙肝患者和1000例對照者的單核苷酸多態性差異,發現兩個位點(EHMT2的rs652888和TCF19的rs1419881)與HBV感染后慢性化相關。
CHB治療中硬終點的變化
CHB治療的硬終點(肝硬化、肝癌)是CHB治療過程中備受關注的重點問題之一。
美國W. Kim教授報告了替諾福韋長期治療與肝癌發生的相關研究,他對來自102和103研究的641例乙肝病毒e抗原(HBeAg)陽性和陰性患者進行長達6年的隨訪,期間共報告了13例肝癌病例,同時使用REACH-B模型來預測肝癌的發生率。結果顯示,自第3.3年起,替諾福韋治療過程中所觀察到的肝癌發生率顯著低于預測的肝癌發生率,提示替諾福韋治療可降低肝癌的發生率。香港中文大學的黃(V. Wong)在1531例接受至少12個月的恩替卡韋治療患者中,比較了3種肝癌風險評分(CU-HCC、GAG-HCC和REACH-B)及治療過程中評分變化的臨床意義,并評估了肝癌發生相關影響因素。結果顯示,基線和治療中的CU-HCC、GAG-HCC和REACH-B評分,都可很好預測5年肝癌發生,治療過程中評分的改善也與肝癌發生率降低相關。恩替卡韋治療過程中,肝癌發生相關因素包括白蛋白水平、肝硬化和病毒持續抑制情況,病毒未能持續抑制的患者的肝癌發生率仍偏高。來自臺灣陳(C-J Chen)等通過對2968例慢性HBV感染者隨訪數據分析,也指出血清HBV DNA清除與肝癌發生率降低密切相關。
免疫耐受期CHB患者的抗病毒治療
目前的CHB治療指南,并未推薦對免疫耐受期的患者進行抗病毒治療,該人群的抗病毒療效也尚未明確。新西蘭埃德加內(Ed Gane)等進行了一項隨機對照、雙盲的臨床研究,對該人群的抗病毒療效進行評估。
研究共納入126例免疫耐受期CHB患者,隨機接受替諾福韋或替諾福韋聯合恩曲他濱治療192周,結果顯示,192周時,兩組HBV DNA
該研究表明,免疫耐受期CHB患者的抗病毒療效仍欠佳,而對該人群患者進行抗病毒治療是否能降低長期肝硬化、肝癌發生率,仍有待進一步研究。