國內外慢性乙肝(CHB)治療指南均將“通過抗病毒治療阻斷肝臟疾病進展,減少肝硬化、失代償期肝病和肝細胞癌(HCC)的發生,從而改善生存和生活質量”作為CHB治療的終目標。因此,恩替卡韋(ETV)等強效核苷(酸)類藥物(NUC)長期治療是否減少或阻斷HBV相關HCC的發生,成為乙肝治療領域受關注的話題之一。近日,在2013亞太肝病研究學會(APASL)年會上,多位國際知名專家報告了這方面的研究成果,為解答前述問題提供了更為充分的證據。
HBV 感染與 HCC 發生密切相關
南方醫科大學南方醫院 侯金林
HCC的發生率和死亡率分別居全球第5位和第4位。世界范圍內,半數以上的HCC與乙型肝炎病毒(HBV)感染有關,在HBV感染高流行的亞洲,這一比例高達70%~80%。
HBV與HCC的密切關聯已被基礎研究和流行病學數據證實。HBV的致癌機制是多方面的,感染病毒的肝細胞因慢性炎癥受損、進而導致纖維化和肝硬化的過程中,宿主DNA可發生突變;HBV基因組整合入宿主DNA導致的染色體不穩定可引起基因表達和功能的改變;HBx蛋白通過干預細胞轉錄和信號傳導在HBV致癌中發揮重要作用。
中國臺灣REVEAL研究從流行病學角度證實HBV與HCC的相關性。通過對3653例乙肝表面抗原(HBsAg)陽性患者長達13年的隨訪,發現高病毒載量與HCC死亡風險增加有關,基線HBV DNA≥104~5 拷貝/毫升可能是患者發展為肝硬化和HCC的獨立預測因素。
ETV 是抗 HBV 治療成功的優選之一
NUC的誕生為治療HBV感染提供了有力武器。著眼于抗病毒療效、低耐藥、長期安全性和依從性選擇初始治療藥物,是CHB長期管理成功及遠期獲益大化的關鍵。ETV因強效抗病毒、高耐藥基因屏障及良好的安全性和依從性,被權威指南推薦為CHB治療的一線或優選治療藥物之一。
ETV臨床試驗結果顯示,ETV治療5年,94%的患者HBV DNA
ETV在臨床實踐中的療效和安全性與全球臨床試驗數據一致。REALM研究是迄今全球大規模的ETV治療CHB的臨床實踐研究,中國研究包括50家中心5333例患者,64%為乙肝e抗原(HBeAg)陽性,ETV 1年和長期(192周)治療后HBV DNA
ETV 長期治療與 HCC :真實實踐證據
阻斷疾病進展至HCC是CHB長期治療的重要目標之一。新近的多項研究證實,有效的抗病毒治療雖不能完全阻止HCC發生,但可顯著降低HCC的遠期發生風險。在現有NUC中,拉米夫定(LAM)雖可降低HCC風險,但高耐藥發生率可能抵消其長期獲益;ETV不僅在抗病毒作用方面擁有豐富的循證醫學證據,在降低HCC發生等方面亦積累了多項有力的證據,而替諾福韋(TDF)治療對HCC發生風險的影響目前數據相對較少。
預防 HCC 發生
中國臺灣和日本學者完成的研究均顯示ETV長期治療可顯著降低HCC風險。在2013 歐洲肝臟研究學會(EASL)年會上報告的臺灣研究納入ETV治療患者706例,均為HBeAg陰性、肝硬化且無HCC病史,并納入196例患者作為歷史性對照,隨訪結果顯示,ETV組的HCC發生率顯著低于對照組(12%對48.2%),ETV是HCC風險降低的風險因子(HR為0.391)。
日本虎門醫院在2013 年APASL年會上報告的研究以未接受NUC治療(當時尚無NUC)的過往患者為對照組,結果顯示,與對照組相比,ETV治療可使5年HCC發生風險降低超過60%(HR為0.37),以肝硬化患者獲益更明顯。且接受ETV治療的肝硬化患者5年HCC發生率顯著低于LAM治療者(7%對22.2%,圖1)。應用HCC風險評分工具對患者進行分層后顯示,高危患者接受ETV治療后的HCC風險降低明顯。
韓國學者報告,ETV治療應答可顯著降低HCC風險,即使在進展期肝硬化患者中亦有顯著獲益。研究納入的患者中32.1%(104/324例)為失代償期肝硬化,結果顯示,與ETV治療無應答者相比,對ETV有應答者發生HCC的比例顯著降低[15%(42/278)對37%(17/46)]。
來自希臘的HepNet研究顯示,ETV在降低HCC風險方面優于LAM(至少在非肝硬化患者中)。該研究的ETV與LAM治療隊列分別包括321和818例患者,60個月隨訪結果顯示,兩組的HCC累計發生率有顯著差異(2.8%對5.6%)。
改善 HCC 患者生存
日本學者報告,初始選擇ETV治療可顯著改善HBV相關HCC患者根治性治療后的生存率,生存率提高60%以上(HR為0.33)。該研究納入HCC患者70例,35例接受ETV治療,35例未接受任何NUC治療。ETV治療組與對照組患者的1年和3年生存率分別為88%對86%、77%對48%,120周后ETV組和對照組分別有6和24例患者死亡(圖2)。多因素回歸分析顯示,ETV治療和腫瘤分期是影響生存的獨立風險因子。
降低 HCC 術后復發
韓國爾大學醫院學者報告的一項歷時4年的前瞻性研究顯示,對于合并HCC的CHB患者,根治性治療后給予ETV治療可降低HCC復發風險,改善無疾病生存(DFS)。患者分為NUC治療組(48例,接受ETV和其他NUC者分別為29和19例)和非治療組(58例)。結果顯示,ETV治療較非NUC治療組可顯著降低HCC復發風險(比值比為0.454)。
HCC 風險預測工具的價值
基于對HBV與HCC密切關系的深入認識,目前已建立了幾種HCC風險預測工具(例如REACH-B、GU-HCC評分以及GAG-HCC),并一致納入了基線病毒載量這一重要參數。
香港中文大學今年發表的在一組1531例接受ETV治療的CHB患者中進行的回顧—前瞻性研究顯示,前述HCC風險評分均具有較高的預測準確度。應用這些評分工具可對患者進行風險分層,協助患者正確就醫,甄別出可能從治療中獲益的患者人群,從而在高發地區對醫療資源進行合理分配。
總 結
有效的抗病毒治療雖不能完全阻止但可顯著降低HCC發生,達到CHB治療終點的關鍵在于藥物選擇。為了大限度阻止終末期肝病尤其是HCC的發生,應對CHB患者給予有效且能快速降低病毒載量的藥物治療,并兼顧長期治療的安全性以及低耐藥發生率。ETV可強效持久抑制病毒復制,耐藥發生率低,長期應用具有良好的安全性和耐受性,依從性好,可簡化長期管理的難度,并被多項臨床試驗和臨床實踐數據證實,可有效減少HCC發生,是CHB患者大化遠期獲益的優選藥物之一。