作者 北京大學第一醫院感染疾病科暨肝病中心王貴強香港中文大學胃腸病和肝病科陳力元
文章來源: “在干擾素為基礎的治療過程中,乙肝病毒表面抗原(HBsAg)定量可以預測長期治療應答;HBsAg定量聯合乙型肝炎病毒(HBV)DNA可以考慮作為停藥指標,而單一HBsAg定量尚不足以作為停藥指標。此外,HBsAg定量變化對個體化治療的價值(如延長療程)尚待研究。在核苷(酸)類似物(NA)治療中,現有數據提示,HBsAg也可能作為停藥指標,或者預防治療復發的有效指標,但是還需要擴大樣本量進一步研究。”
在干擾素治療中,HBsAg定量對療效的預測價值
為什么需要預測患者對干擾素治療的應答?
在干擾素治療中,療效與終轉歸的關系非常密切。干擾素治療后出現持久應答的患者,其肝癌等肝病終末期事件的發生風險會大幅度降低。因此,如何早期判斷干擾素療效,被廣泛關注。由于慢性乙肝(CHB)患者對干擾素治療的持續應答率約30%~40%,同時干擾素存在有副作用、使用不方便、費用等問題,因而在治療過程中,我們希望通過一些指標評價干擾素是否可能有效——如果可能有效,那么會給我們信心繼續使用;如果效果不好,那就盡早停藥或調整為其他的治療。
“經典”預測指標及結果
既往有很多針對CHB患者基線臨床指標的預測價值方面的研究。比較經典的是巴斯特(Buster)等于2009年發表在《胃腸病學》(Gastroenterology)雜志上的研究,評價了4個基因型(A、B、C、D)以及基線丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、HBV DNA水平在預測療效中的作用。結果顯示,基線ALT>2 倍正常值上限(ULN)且HBV DNA2 ULN且HBV DNA
治療中HBsAg定量與停藥后療效的相關性
在HBeAg(+)CHB患者中,HBsAg下降可以反映cccDNA的變化和肝內HBV DNA水平
陳(Chan)等研究(Clin Gastroenterol Hepatol 2007)顯示,在e抗原(HBeAg)陽性(+)患者中,HBsAg定量水平的下降與共價閉合環狀DNA(cccDNA)水平下降有顯著相關性(R=0.68,P
在(治療)12周或24周HBsAg定量下降的程度和幅度,可以預測治療結束后HBeAg血清學轉換率陳(Chen)等回顧性研究發現,干擾素治療1年停藥隨訪半年時的治療轉歸與治療過程中HBsAg定量關系密切。HBsAg下降幅度越大,HBeAg抗原的血清學轉換發生率就越高。12周、24周、48周時HBsAg下降的幅度,都可預測治療1年停藥半年的HBeAg血清學轉換的發生率。同時,多項研究表明,HBsAg水平下降和HBeAg血清學轉換相關。索那維爾(Sonneveld)等的研究中,在12周時HBsAg沒有下降的31%的人群中,終出現SVR的比例只有3%;在24周的時候,HBsAg如果沒有下降,那么治療結束時,只有8%出現SVR(Hepatology 2010)。皮拉維蘇(Piratvisuth)等的研究得出類似結果。如果患者在12周時HBsAg沒有明顯下降,終只有18%出現SVR(Hepatology 2011)。劉(Lau)等研究發現,干擾素治療患者如果在12周時HBsAg>20000 IU/ml,SVR發生率16%,24周時HBsAg>20000 IU/ml,SVR為15%。相反,如果患者在12周時,HBsAg
這項研究也提示,HBsAg的變化可以預測治療結束停藥隨訪半年的HBeAg血清學轉換(EASL 2009)。Chan等以HBsAg定量300 IU/ml作為界值。治療24周時23%患者HBsAg
聯合指標對治療反應的預測價值
聯合HBsAg和HBV DNA提高預測價值
以亞太地區比較多的B型和C型基因型為例,基線預測指標(包括基因型、ALT水平、年齡、性別等)對聯合應答(HBeAg消失,HBV DNA
聯合HBsAg和HBV DNA預測持續應答,陰性預測值(NPV)為98%
一組270例使用聚乙二醇干擾素治療患者中,分別用HBsAg定量和HBV DNA單獨或聯合指標預測持久應答(Piratvisuth和Chan等,EASL 2012)。結果顯示,在治療24周時,如果HBsAg≤20000 IU/ml,那么在治療結束停藥隨訪半年時,將有26%的患者出現聯合應答(HBeAg血清學轉換且HBV DNA20000 IU/ml,只有4%的患者出現聯合應答。聯合HBsAg定量和HBV DNA水平,若患者治療24周時HBsAg≤20000 IU/ml且HBV DNA≤100000copies/ml,在治療結束停藥隨訪半年時,將有39%出現聯合應答。相反,如果患者在24周時,HBsAg>20000 IU/ml并且HBV DNA>100000 copies/ml,只有2%將出現聯合應答,NPV為98%。由此,如果患者在治療24周時HBsAg>20000 IU/ml且HBV DNA>100000 copies/ml,需要考慮停用干擾素,調整治療方案。
HBsAg定量在HBeAg(-)CHB中的預測價值
HBsAg下降在HBeAg(-)患者中的療效預測
一項歐洲研究,也同樣是把HBsAg下降作為HBeAg(-)患者療效預測的指標(Marcellin,APASL 2010)。結果顯示,如果患者使用聚乙二醇干擾素治療12周時HBsAg下降≥10%,那么停藥后隨訪,有47%的患者HBV DNA
聯合HBsAg定量和HBV DNA水平在HBeAg(-)患者中的療效預測
在另一項研究中,102例HBeAg(-)患者使用聚乙二醇干擾素聯合或不聯合利巴韋林治療48周。如果在12周HBsAg下降且HBV DNA下降≥ 2 log IU/ml,那么終將有39%患者在72周時HBV DNA
干擾素治療中,療效預測的策略
在干擾素治療中,應使用不同層次的療效預測指標指導臨床治療。
基線指標(如基線的ALT水平、HBV DNA水平、年齡、性別、基因型等)可作為初始治療預測。而更重要的是在治療過程中進行預測,可以應用HBsAg定量和HBV DNA水平作為聯合預測指標。如果治療過程中,患者HBsAg定量和HBV DNA應答都很好,則有信心繼續使用干擾素治療,大部分會獲得很好的治療應答;相反,如果患者HBsAg定量和HBV DNA應答差,則需要調整治療方案,考慮停用干擾素改用核苷類似物治療,或聯合治療(圖)。這方面非常值得進一步研究,包括預測時間點、預測界值等。
治療結束時,血清學指標對持續免疫控制的預測
Chan等研究了130例HBeAg(+)的CHB患者使用干擾素治療,觀察治療結束時,聯合指標預測療效的價值(APASL 2012)。將HBsAg定量和HBeAg的血清學轉換作為聯合預測指標,在治療結束的時候,如果HBsAg定量
在HBeAg(-)CHB使用聚乙二醇干擾素治療的患者中,48周時HBsAg定量
在核苷(酸)類似物治療中, HBsAg定量對療效的預測價值
基線HBsAg定量不能預測持久病毒學應答
在Chan等的研究中,HBeAg(+)的CHB患者,使用單藥的替諾福韋,或替諾福韋聯合恩曲他濱(FTC)治療。持久病毒學應答的定義是治療4年時的HBV DNA
在替諾福韋治療中,HBsAg下降可預測終HBsAg消失
H BsAg清除表明臨床治愈,是理想的治療終點。但在核苷(酸)類似物(NA)治療中,HBsAg消失的比例是比較低的,在不同人群,都在10%以內。馬塞蘭(Marcellin)等研究顯示,替諾福韋治療中HBsAg定量的變化與終HBsAg消失相關(EASL 2011)。在終HBsAg消失的人群里,HBsAg定量在治療12~24周時已經開始下降,在治療48周時明顯下降,這提示,在替諾福韋治療人群中,HBsAg下降情況可以預測終HBsAg消失的發生率,其中,基因D型可能表現更明顯,A型、B型同樣也是有預測價值的。
HBsAg定量對拉米夫定治療應答的預測
治療中HBsAg下降對持久應答的預測
Chan等研究顯示,HBsAg定量與終持久的應答,也有一定的相關(Antivir Ther 2011)。拉米夫定治療的53例HBeAg(-)CHB患者,治療時間34±23個月,停藥47±35個月,持久應答的定義為停藥12個月時HBV DNA≤200 IU/ml。分析有應答和沒有應答人群的HBsAg下降情況及HBV DNA水平發現,在兩組患者中,DNA下降的模式是類似的;但是,HBsAg定量在持久應答人群有顯著下降趨勢,而在沒有應答人群,HBsAg下降并不明顯。提示在治療過程中,如果HBsAg下降不明顯,停藥以后持久應答率也相對比較低。但是此研究納入患者例數比較少,還不足以得出HBsAg作為NA治療應答判斷指標的結論。
治療結束時HBsAg水平對停藥12個月后應答情況的預測
Chan等針對53例HBeAg(-)CHB患者研究提示,在治療結束時,HBsAg定量≤100 IU/ml且下降幅度>1 log的患者,在停藥12個月的時候,DNA都維持在低水平(HBV DNA≤200 IU/ml),即持久病毒學應答(PPV=100%);相反,如果患者在結束治療時,HBsAg定量>100 IU/ml且下降≤1 log,那么所有患者在停藥隨訪12個月后,都出現了復發(NPV=100%);若停藥時HBsAg定量≤100 IU/ml或者下降幅度>1 log,有一半患者出現持久應答。盡管例數不多,本研究的結果還是給我們提示,在停藥的時候,如果HBsAg定量≤100 IU/ml,停藥后長期隨訪復發率會很低。因此在NA治療中,HBsAg定量預測也有一定的意義。同一文章中,Chan等還對患者累積的持久應答發生情況進行研究。如果患者停藥時,HBsAg≤100 IU/ml,停藥后HBsAg繼續小于2 log的比例較高;反之,復發率明顯升高。