? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ----“登峰計劃”設計師吳文強博士談研發(fā)歷程
第一章?新的目標
廣生堂創(chuàng)新藥研發(fā)的歷程開始于2015年，回首彼時光景，乙肝治療領域的專家們剛剛提出了功能性（臨床）治愈的概念和目標，但業(yè)內(nèi)對如何實現(xiàn)這一目標卻毫無頭緒。盡管海外的研究如火如荼，成果顯著，但作為“乙肝大國”的中國，基礎研究和藥物開發(fā)都相對滯后。
中國人為何不能自己解決自己的問題？面對高昂的進口藥和廣大用不起乙肝藥物的中國患者，讓一直素有“讓每一個中國乙肝患者都用得起抗乙肝病毒藥物”“守護人類肝臟健康”情懷的廣生堂人這次不再選擇沉默。中國擁有全世界最好經(jīng)驗最豐富的乙肝領域?qū)＜液蛨F隊，最大的病人隊列，中國人應當有能力打破國外技術壟斷，設計中國人自己的乙肝治愈方案。這或許就是時代賦予我們的新的使命和責任。
于是，自2015年下半年起，廣生堂啟動了一系列的開發(fā)計劃，首先是團隊花了半年多時間遍訪中國乙肝領域頂級專家、院士、學者，深入溝通探討，了解海內(nèi)外最新科研信息與臨床需求，集思廣益，在反復論證基礎上終于設計出自己的乙肝治愈路線圖，被企業(yè)命名為乙肝“登峰計劃”，意為攻克乙肝世界性醫(yī)學難題的高峰。而在當時，全球范圍內(nèi)并無任何藥企及研究機構明確提出自己的藥物聯(lián)用策略，海外大藥企往往處于一種“廣撒網(wǎng)多捕魚”的狀態(tài)，開發(fā)并沒有明顯針對性。國內(nèi)藥企多呈觀望態(tài)度，或就自己有把握的單藥做少量布局，顯得有些混亂和不成體系。而“登峰計劃”自設計之初就已經(jīng)擁有清晰完整的設計思路，提出明確的藥物聯(lián)用組合方案，即“以逆轉錄酶抑制劑為基礎、以cccDNA抑制為核心，以表面抗原抑制為根本，多靶點聯(lián)合，臨床治愈乙肝”的方略。有思路有內(nèi)容，這與其他企業(yè)形成鮮明的對比，且提出很早，早于2017年AASLD提出的乙肝治愈共識聲明，卻與共識精神不謀而合，充分體現(xiàn)了廣生堂人的科學遠見、智慧和自信。
有了好思路，還要有強有力的開發(fā)者，于是廣生堂選擇了與全球知名的藥明康德合作，由藥明康德為廣生堂定制我們所需要的靶點藥物，把夢想變?yōu)楝F(xiàn)實。事實證明我們的選擇是正確的，藥明康德用3.5年的時間為廣生堂打造出了令人滿意的PCC化合物，即我們后來所知曉的GST-HG141（乙肝核心蛋白抑制劑）、GST-HG131、GST-HG121（乙肝表面抗原抑制劑）三個化合物。
因此“登峰計劃”的提出與付諸實施實際上融合了全中國頂尖臨床研究者和藥物開發(fā)者的智慧結晶，生來就擁有優(yōu)良的科學基因。
其后四年來的新藥研發(fā)歷程雖然遍布艱辛曲折，但我們始終沒有動搖過，放棄過，而是咬緊牙關攻堅克難。況且這期間還得到了莊輝院士及團隊、陳成偉教授、侯金林教授、任紅教授、?？∑娼淌?、王貴強教授等眾多中國頂尖臨床專家的支持、指導和幫助，更堅定了我們推進“登峰計劃”的信心和決心。
四年間，我們經(jīng)歷過成功的欣喜，也遍嘗失敗的痛苦，有同仁離開，有同仁加入，但“計劃”從未中斷，縱有千言萬語，卻出于研究信息保密的考量不能對外過多透露和解釋，因此也背上外界很多的誤解、質(zhì)疑甚至造謠中傷。因此，在GST-HG131的IND申請受理之際，我們覺得現(xiàn)在是適當?shù)臅r機向一直關注廣生堂，關注我們新藥研發(fā)進程，關注“登峰計劃”的朋友們、同仁們分享一些研究的設計思路和進展。
?！暗欠逵媱潯焙眠\，祝乙肝臨床治愈的目標早日實現(xiàn)！
第二章?登峰計劃
“登峰計劃”設計的出發(fā)點是如何找到切實有效的、符合中國國情的、具有自主知識產(chǎn)權的組合策略。首先，策略應當簡短而有效，避免冗長的藥物開發(fā)周期，應使患者盡快用上有效的治療藥物；其次，以最精簡的藥物組合覆蓋最多的靶點，并具有科學性，靶點間能形成協(xié)同增效作用，同時應避免繁復的用藥流程；第三，藥物的使用成本應當是適宜的，應當符合中國國情與藥物經(jīng)濟學原理，顧及藥物的可及性，使病人通過最少的花費獲得最大的臨床獲益，降低病人經(jīng)濟負擔，同時應當是符合病人用藥習慣的，少痛苦的，高順應性的，最理想的是全口服方案；第四，藥物應當是有顯著效果的，見效迅速的，優(yōu)于現(xiàn)有治療方案的，可達成乙肝臨床治愈目標的，如果不能達到這一目標，開發(fā)也是失敗的。
總結起來也就是“快而簡、科學有效、口服經(jīng)濟”。
????因此，我們在進行靶點的組合設計時，首要任務就必須先甄別出哪些才是對實現(xiàn)乙肝治愈最關鍵的靶點，哪些是可有可無的靶點，哪些是無效或錯誤的靶點。判斷出怎樣的組合就足以達成乙肝治愈目標而不過度或不足，又要足夠安全，足夠經(jīng)濟合理。
在當時，隨著基礎研究的長足進展，大量研究成果對于乙肝病毒活動規(guī)律進行了更加清晰明確的揭示，實際上很多重要理論就是在過去5年中被提出的，也有很多的治療靶點和治療手段被發(fā)現(xiàn)并提及，而大藥廠和研發(fā)機構也早已行動起來，針對這些理論進行了大量的藥物設計，有一些已經(jīng)有了在研藥物，而有一些方面仍束手無策。無論如何，當初這一“基礎研究爆發(fā)”的時期給我們的“登峰計劃”設計提供了豐富的素材和靈感，似乎也提供了大量的可選項。但事實上，一開始我們就意識到設計可能會更加困難，而不是更加容易，這就好比提供了一桌子的食材，你只能選擇盡可能少的原料，卻要正確做出一道能讓所有評委滿意的美味可口的菜。
正如我們所預料的，初期的資料調(diào)研和專家走訪進行的并不順利，信息不是太少了，而是太多了，且各路信息匯總分析后得到的結果混亂不堪，各種觀點似乎都能找到理論依據(jù)，專家意見也是莫衷一是，分成了很多學術流派。我們不是變得更清晰了，而是變得更困惑了。這也體現(xiàn)了科學問題的復雜性，乙肝比我們原本想象的更難對付。但真相往往就隱藏在紛繁復雜的線索中，正如同一群人在黑暗中摸象，有的摸到腿，有的摸到鼻子......每一個特征都帶有一部分真相，又帶有片面性?；蛟S我們只有將所有破碎的“片面真相”重新拼湊起來，才能還原出乙肝病毒感染的完整真相，才能找到對付乙肝病毒最有效的武器。
全面信息收集后的一段時間，我們就是埋頭在做“拼圖”的工作以及大量的調(diào)研，靠自己的智慧去用心甄別每一塊拼圖，用排除法縮小范圍，剔除錯誤信息，之后終于找到了有望實現(xiàn)功能性治愈的少數(shù)幾條路徑，其中最有希望的就是在以核苷類逆轉錄酶抑制劑控制病毒載量的基礎上，配合能夠觸及或間接干擾cccDNA形成的藥物，削減病毒池儲備，最后再配合使用具有主動降低HBsAg功能的抑制劑，解除免疫系統(tǒng)的耗竭狀態(tài)，就有可能再次重啟患者對HBV的免疫監(jiān)視，此時就可以停藥了，功能性治愈即達成。
思路成形了，靶點有了，對藥物卻毫無頭緒，于是我們找到了藥明康德，告知了我方的訴求。藥明康德迅速行動，很快就從大量的化合物信息中篩選到了方向，于是正式開啟了“登峰計劃”。
| 大事記：
2015年廣生堂遍訪專家，反復論證，確定乙肝功能性治愈“登峰計劃”； 2016年2月，廣生堂攜手藥明康德，打造乙肝功能性治愈藥物，標志著“登峰計劃”正式起航； 2016年9月，廣生堂“登峰計劃”布局完畢，所有藥物均進入研發(fā)階段，進展良好； 2017年2月，廣生堂與藥明康德簽訂攻克乙肝功能性治愈“登峰戰(zhàn)略計劃”； 2017年6月，廣生堂TDF乙肝適應癥全國首仿藥物“福甘定”上市； 2019年11月5日，GST-HG141項目獲得《臨床試驗通知書》； 2019年12月10日，GST-HG131項目IND申請正式受理； |
在2015年還未有能夠直接針對cccDNA的藥物，但我們在文獻調(diào)研時發(fā)現(xiàn)子代病毒的核衣殼組裝高度依賴于HBV-DNA病毒核心，需要錨定在核酸的特定位點上啟動自發(fā)組裝過程，一旦受到干擾使組裝過程出錯，那么會嚴重削弱子代病毒的毒性和再次侵染能力。這一類的化合物當時被稱為病毒核衣殼組裝抑制劑。
但這也帶給我們更多的聯(lián)想，使用NAs后可以快速降低病毒載量，這只是數(shù)量上的降低，并不會抑制子代HBV的正?；钚?，一旦停藥會快速反彈。而核心蛋白的組裝行為和結構改變會對子代HBV的活性和侵染能力造成嚴重影響，使原本頑強的HBV變得脆弱。那么只要盯緊C蛋白在HBV生命周期中的作用就會發(fā)現(xiàn)C蛋白在子代HBV的活動中只進行了2次“重大活動”，一次是子代病毒的組裝過程，另一次是在侵染后肝細胞核膜上的脫殼過程，不正常的病毒包裝是導致病毒毒力下降的關鍵原因。恰恰rcDNA必須在脫殼注入細胞核后才能轉變?yōu)?/span>cccDNA，因此核衣殼組裝抑制劑可能并不僅僅影響組裝這么簡單。
察覺到核心蛋白抑制劑可能的重大作用，因此定制一個核心蛋白抑制劑就成為了“登峰計劃”的一個關鍵組件，這就是后來的GST-HG141項目。
也許項目啟動之初我們并沒有完全弄清核心蛋白抑制劑的作用，只是憑著一種直覺來立項。但后來的研發(fā)過程中，我們不斷得到來自外部的新的研究信息和來自我們內(nèi)部的測試結果，證實了該類抑制劑確實具有削減cccDNA的作用，直觀的，我們可以發(fā)現(xiàn)HBeAg快速下降了。
而細分該類抑制劑實際上又包含了兩種MOA，一種是誘導異常核心結構的形成（II類MOA），另一種是誘導空的但形態(tài)完整的缺乏基因組材料的病毒衣殼的形成（I類MOA），這使得這類新型Cp抑制劑除具有抑制病毒成熟組裝的作用外，還具有抑制HBV病毒在肝細胞核上脫殼的能力，從而阻止rc-DNA向cccDNA的轉變，干擾cccDNA庫的建立，直接抑制病毒復制。后者的機制顯然更好，更有效。GST-HG141的機制正是屬于后者。
在GST-HG141開發(fā)期間，Arbutus、Assembly?Biosciences、Johnson?&?Johnson等公司也不斷傳出好的研究結果，隨時間推進，越來越多的海內(nèi)外公司投入到Cp抑制劑研究中，使得這一領域的競爭異常激烈。顯然，大家都意識到了Cp抑制劑在乙肝功能性治愈中的重要作用，是兵家必爭之地。這對我們是一種鼓舞，證明此研究方向的正確性，同時也是我們感受到了巨大的競爭壓力。
因此，在后續(xù)的開發(fā)中我們做了大量SAR研究，不斷優(yōu)化先導化合物結構，不斷提高化合物活性，跟當下最好的那些化合物做頭對頭研究，最后才有了GST-HG141化合物，目前已獲準臨床。應該說GST-HG141在各個方面的特性都不遜于目前已公布的最好的Cp抑制劑，限于篇幅和保密原因，此處不做過多細節(jié)贅述。
期待乙肝核心蛋白抑制劑GST-HG141在未來“登峰計劃”中的表現(xiàn)。
第四章?乙肝表面抗原抑制劑與GST-HG131、GST-HG121
????在很長的一段時間里，臨床專家們對乙肝HBsAg到底是乙肝感染的一種結果還是一種原因爭論不休，時至今日也未能達成共識。如果是一種結果，那么費盡心機去降低HBsAg就沒有意義，將病毒控制好，HBsAg應該會自然下降，但事實上，盡管應用NAs可以將HBV壓制到可檢測限以下，卻對提高HBsAg血清學清除率和血清學轉換率幾乎沒有幫助，因此該假設并不成立。
作為一種極其簡單卻極其高效的生命形態(tài)，病毒擁有簡化到極致的基因結構，卻能極其高效的復制擴散，簡直可以算是生命進化的極致形態(tài)。乙肝病毒也是一樣，為了提高基因利用率，甚至在基因組里存在重疊編碼的情況，很難想象如果HBsAg如果沒有重大作用，會在基因組中得到保留并且表達超過自身需求量1000倍以上。無疑，必定是具有重要演化和生存意義的。
已知HBsAg參與了HBV對肝細胞的識別，并且過量的表達無疑癱瘓了免疫系統(tǒng)的識別功能，即使HBV發(fā)生整合失去了傳代能力，卻很可能依然表達海量的HBsAg以迷惑免疫系統(tǒng)，為HBV持續(xù)的傳播感染創(chuàng)造條件。同時也很可能用于標記已感染肝細胞，避免受重復感染而破壞，提高HBV感染的效率。
最早成功應用于臨床的HBsAg抑制劑應當是Replicor的REP9AC系列寡聚核苷酸類HBsAg分泌抑制劑。2017年美國肝病研究協(xié)會（AASLD）年會于10月20-24日在美國華盛頓召開。Replicor?在此次會議上公布不少在研新藥的消息。在研乙肝新藥核酸聚合物（NAP）REP?401?研究?(NCT02565719)的部分隨訪數(shù)據(jù)，公布的臨床數(shù)據(jù)頗令人矚目。?2018亞太肝病年會?Replicor?公司再次公布了該項研究后續(xù)隨訪獲得的臨床研究數(shù)據(jù)，同樣也引人側目。
在該研究中，受試患者接受在研乙肝新藥?REP?2139、富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）和聚乙二醇化干擾素α2a（peg-IFN）聯(lián)合治療。在參與試驗的10名患者中，8名患者在治療結束時，感染狀況都得到了功能性控制?(HBsAg?，HBV?DNA?，同時伴隨著治療性的肝臟炎癥和血液中大量滴度的anti-HBsAg?抗體產(chǎn)生，高達?223,055?mIU/mL。在移除所有的藥物后，這種功能性控制的情況在80%的患者中獲得保持。
這一結果無疑在一定程度上印證了我們的設想。NAs與IFN是早已上市的藥物，已知即使聯(lián)用針對HBsAg陰轉效果也不夠理想，在這組試驗中加入的HBsAg分泌抑制劑卻使得結果發(fā)生了戲劇性的變化，部分病人可以說已經(jīng)實現(xiàn)了臨床治愈。
不過由于Replicor的NAP系列藥物制造成本高，給藥不夠便利，且機制是抑制HBsAg分泌，有可能具有致肝細胞癌變風險，這使得業(yè)內(nèi)對其推崇度大打折扣。
隨后不久，Roche的首款口服小分子HBV-RNA去穩(wěn)定劑RG7834的研究結果公布。RG7834可以在慢性HBV感染的體外和體內(nèi)復制模型中能顯著降低HBsAg的水平以及降低HBV?DNA。在慢性HBV感染土撥鼠模型中，RG7834、恩替卡韋和wIFN-α的三聯(lián)用藥?WHsAg?和?WHV?DNA?水平分別降低了?5.00?log10?和?7.46?log10?？上?/span>RG7834在Phase?1發(fā)現(xiàn)安全性方面問題（脫靶毒性），試驗終止。
但控制HBsAg對乙肝治愈的重要性正在日漸被業(yè)內(nèi)所認知，除Replicor、Roche外，包括Arbutus、GSK、Novartis、Gilead在內(nèi)的眾多公司都在自己的組合方案中加入了HBsAg控制的環(huán)節(jié)，只不過有的是采用小分子，有的是采用LNA手段。
后來Roche、GSK等都在小分子HBV-RNA去穩(wěn)定劑機制研究方面做了很多工作，證實該類HBsAg抑制劑是通過作用于PAPD5/7蛋白而產(chǎn)生HBV-RNA去穩(wěn)定降解作用，使得該類藥物的作用機制更加明晰。Jeng等發(fā)表在EASL?2019上的研究結果（Ref：Jeng?et?al.?2018?Hepatology?68:425-434）也證實HBsAg的降低比率對乙肝臨床治愈概率有重要影響，支持HBsAg在功能治愈中的重要作用。
廣生堂很清楚HBsAg控制的重要意義，極具前瞻性地早早將HBsAg抑制劑開發(fā)作為“登峰計劃”的重要組成部分，并確定適合口服的小分子RNA去穩(wěn)定劑是主要研究方向。先后立項了乙肝表面抗原抑制劑GST-HG131、GST-HG121，兩個化合物都具有很強的HBsAg抑制作用，且沒有RG7834的脫靶毒性。限于篇幅和保密原因，此處不做過多細節(jié)贅述。
目前廣生堂一代HBsAg抑制劑GST-HG131已遞交IND申請，二代GST-HG121也將于年底遞交preIND?Meeting申請。期待HBsAg抑制劑GST-HG131、GST-HG121在明年即將展開的臨床中有出色表現(xiàn)。?
第五章?總結
乙型病毒性肝炎是一種嚴重危害人類健康乃至生命的傳染性疾病，也是世界性醫(yī)學難題，全球約2.57億人感染乙肝。中國是乙肝感染重災區(qū)，感染總人數(shù)約9000萬，慢性乙肝患者約2800萬。目前乙肝無法治愈，易發(fā)展成肝纖維化、肝硬化，是全球80%原發(fā)性肝癌直接病因。尋求乙肝功能性治愈，乃至徹底治愈是該領域多年來的目標，但至今未能達成。原因在于肝臟生理結構的復雜性，HBV病毒的頑固性，以及臨床治療藥物的不足。
目前，核苷類逆轉錄酶抑制劑（NAs）雖然效果顯著，但卻難以達到功能性治愈的目的。干擾素（IFN）治療并非人人有效，且副作用大。
為攻克乙肝功能性治愈的世界性難題，全世界的科學家、臨床研究者、藥物開發(fā)者都在不懈努力，貢獻智慧，取得了很多成果。主要包括免疫調(diào)節(jié)劑、PD1單克隆抗體、治療性疫苗、進入抑制劑、染色體修飾酶、核衣殼裝配抑制劑、多聚酶抑制劑、非核苷制劑、HBsAg、抑制劑、RNA干擾藥物等。
雖然可選項多，但通過大量研究和綜合分析，我們發(fā)現(xiàn)能夠?qū)σ腋闻R床治愈產(chǎn)生作用的實際組合方案并不多，成功概率較大的只有1-2種組合。因此“登峰計劃”是在嚴謹?shù)目茖W論證后縝密設計的結果。目前，部分海外藥企也選擇了和我們相似的思路和組合方案，讓我們不得不驚奇于科學的思維總有其相似性。
而事實上“登峰計劃”方案不但有望達成乙肝功能治愈目標，更有望達成乙肝徹底治愈目標，未來在攻克乙肝功能性治愈之后，徹底治愈將變成新的目標，搶占了“核心策略”無疑是向成功又邁進了一步。乙肝是以中國等亞洲、非洲人群為主的疾病，在西方跨國藥企眼里，并不受重視。也許中國人的疾病還是要靠中國人的創(chuàng)新藥來解決！讓我們一齊努力，實現(xiàn)乙肝“登峰計劃”。
?2019.12.10
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